Skip to content

Zmniejszenie stresu ER poprzez chemiczne białko opiekuńcze zapobiega fenotypom choroby w mysim modelu pierwotnej jaskry z otwartym kątem przesączania

3 miesiące ago

620 words

Mutacje w myocilinie (MYOC) są najczęstszą przyczyną genetyczną pierwotnej jaskry z otwartym kątem przesączania (POAG), ale mechanizmy leżące u podstaw jaskry związanej z MYOC nie są w pełni zrozumiałe. Tutaj opisujemy rozwój transgenicznego mysiego modelu POAG spowodowanego mutacją Y437H MYOC; myszy są określane tutaj jako myszy Tg-MYOCY437H. Analiza dorosłych myszy Tg-MYOCY437H, które wykazały ekspresję ludzkiego MYOC zawierającego mutację Y437H w odpowiednich tkankach oka, ujawniła, że wykazują one fenotypy jaskry (tj. Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe [IOP], śmierć komórek zwojowych siatkówki i zwyrodnienie aksonów) przypominające te obserwowane u pacjentów z JPOK wywołanych mutacją Y437H MYOC. Zmutowana myocylina nie była wydzielana do cieczy wodnistej, ale gromadziła się w ER w siatce beleczkowej (TM), wywołując w ten sposób stres ER w TM myszy Tg-MYOCY437H. Ponadto stwierdzono, że przewlekły i trwały stres związany z ER jest związany ze śmiercią komórek TM i podniesieniem IOP u myszy Tg-MYOCY437H. Zmniejszenie stresu ER za pomocą chemicznego białka opiekuńczego, kwasu fenylomasłowego (PBA), zapobiegało fenotypom jaskry u myszy Tg-MYOCY437H poprzez pobudzanie sekrecji zmutowanej myociliny w cieczy wodnistej oraz przez zmniejszanie wewnątrzkomórkowej akumulacji miociliny w ER, zapobiegając w ten sposób śmierci komórek TM . Wyniki te pokazują, że stres związany z ER jest związany z patogenezą POAG i może być celem leczenia u ludzi. Wprowadzenie Jaskra jest przewlekłą neuropatią nerwu wzrokowego, charakteryzującą się postępującą utratą aksonów komórek zwojowych siatkówki (RGC), z wynikającą z tego nieodwracalną utratą wzroku (1). Pierwotna jaskra z otwartym kątem przesączania (POAG) jest najczęstszą postacią jaskry. Głównym czynnikiem ryzyka jaskry jest podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP). Podwyższone IOP jest spowodowane zwiększoną odpornością na odpływ cieczy wodnistej przez struktury siatki beleczkowej (TM). Humor wodny powstaje przez ciało rzęskowe, krąży przednią komorę i drenuje przez sieć TM. W większości przypadków jaskry występuje zwiększona odporność na działanie cieczy wodnistej w TM. Szlaki molekularne prowadzące do zwiększonej oporności w TM nie są dobrze poznane. Mutacje w genie myocilin (MYOC), które kodują białko wyrażane obficie w TM, są najczęstszą genetycznie zdefiniowaną przyczyną jaskry, odpowiedzialną za około 4% POAG i większość przypadków autosomalnej dominującej postaci jaskry z otwartym kątem młodzieńczym 2). Myocilin jest wyrażany w wielu tkankach ocznych, w tym w komórkach TM i ciele rzęskowym, które są zdolne do wydzielania miociliny do cieczy wodnistej (3). Zidentyfikowano około 70 różnych mutacji myocyliny, a większość tych mutacji znajduje się w regionach kodujących domenę olfaktomedyny, ale znaczenie tych mutacji jest nieznane. Wiek występowania jaskry różni się między tymi mutacjami. Mutacja Y437HMYOC jest związana z podwyższonym IOP i rozwojem jaskry w drugiej dekadzie życia (4). Mechanizmy in vivo, dzięki którym zmutowany MYOC podnosi IOP, nie są dobrze poznane. Próby wytworzenia mysiego modelu MYOC, który dokładnie naśladuje jaskrę ludzką, nie zakończyły się powodzeniem. Hemizygotyczna (5) lub homozygotyczna (6) delecja genu MYOC nie jest związana z jaskrą. Ponadto, nadekspresja (7) lub nokaut (8) Myoc u myszy nie powoduje jaskry. Odkrycia te wskazują, że MYOC nie jest wymagana do fizjologicznej regulacji IOP i popiera hipotezę, że jaskra jest wynikiem przyrostu funkcji lub nowej właściwości zmutowanego MYOC. Kiedy wcześniej testowano w modelu myszy knockin, zmutowana mysz Myoc nie spowodowała jaskrowych zmian ocznych (9). Ostatnie badania wskazują, że ekspresja tylko zmutowanego ludzkiego i nie myszy Myoc może wywoływać jaskrę u myszy (10)
[więcej w: zespół pradera williego, olx tomaszów lub, zespół aspergera u dorosłych ]

0 thoughts on “Zmniejszenie stresu ER poprzez chemiczne białko opiekuńcze zapobiega fenotypom choroby w mysim modelu pierwotnej jaskry z otwartym kątem przesączania”

  1. Niedoczynność tarczycy to dość uciążliwa choroba i trzeba brać leki praktycznie cały czas