Skip to content

stomatologia ursynow

2 miesiące ago

625 words

Zgodnie z tym zjawiskiem u ludzi, myszy Tg-MYOCY437H eksprymują ludzką zmutowaną myocylinę w sercu i nerce na wysokich poziomach, jednak myszy te nie wykazują innych fenotypów związanych ze stresem ER (danych nie pokazano). Możliwe, że miocylina jest nieprawidłowo sfałdowana w tych tkankach; jednak te tkanki mogą lepiej radzić sobie z nieprawidłowo sfałdowanymi myocylinami w szlakach UPR. Postawiliśmy hipotezę, że istnieją specyficzne dla tkanki różnice w odpowiedziach stresowych ER na nieprawidłowo sfałdowaną miocylinę i że nieprawidłowe funkcjonowanie lub nieskuteczność odpowiedzi stresowej ER w TM prowadzi do śmierci komórki. Hipotezę tę potwierdzają wyniki wcześniejszych badań wskazujące na znaczące różnice w odpowiedzi stresowej ER na zmutowaną miocylinę między komórkami TM a komórkami HEK293 (11). Pokazujemy, że łagodzenie stresu ER wywołanego przez zmutowaną myocylinę w TM myszy Tg-MYOCY437H zapobiega jaskrze. Pokazujemy, że doustne podawanie PBA nie tylko ułatwia wydzielanie zmutowanego MYOC, ale także hamuje stres ER, a tym samym zapobiega podwyższonemu IOP, śmierci RGC i zwyrodnieniu nerwu wzrokowego u myszy Tg-MYOCY437H. Poprzednie badania wskazują, że zmutowany MYOC jest termicznie niestabilny i nieprawidłowo sfałdowany. Poprawienie właściwego fałdowania MYOC przez zastosowanie modyfikacji temperatury lub małych chemicznych chaperonów może odwrócić patogeniczne zdarzenia in vitro (11, 26. 28). Nasze dane pokazują, że ratowanie myszy Tg-MYOCY437H przez PBA prawdopodobnie wynika z własności chaperone; działa to poprzez zwiększenie fałdowania zmutowanego MYOC, prowadząc do zwiększonego wydzielania. Zwiększona sekrecja zmniejsza stres ER i zapobiega śmierci komórek TM. Godne uwagi jest to, że PBA był w stanie zmniejszyć IOP u 12-miesięcznych myszy. Ponieważ 12-miesięczne myszy tracą tylko 30% komórek TM, możliwe jest, że PBA działa na pozostałe 70% komórek TM. Jednak interesujące jest, że wpływ PBA na IOP u 12-miesięcznych myszy jest mniej wydajny w porównaniu z 4-miesięcznymi myszami. Leczenie PBA obniża IOP o około 6 mmHg u 4-miesięcznych myszy Tg-MYOCY437H. Jednak u 12-miesięcznych myszy, PBA zmniejsza IOP o około 3,8 mmHg. Ostatnie badania Sheparda i współpracowników wykazały, że ekspresja jaskrczastych mutacji w ludzkiej miocylinie powodowała nieprawidłową lokalizację peroksysomalną w komórkach TM i podniesienie IOP u myszy (10). Ludzka myocylina zawiera tajemnicze karboksyterminalne docelowe miejsce peroksysomalne (PTS1), które normalnie nie jest rozpoznawane, ponieważ miocylina WT jest sekwestrowana w przedziale wydzielniczym. Myocilin myszy nie ma tego karboksyterminalnego miejsca PTS1. Zastąpienie ludzkiego miejsca PTS1 (SKM) końcem 3 mysiego aminokwasu karboksylowego (LEM) uniemożliwiło ludzkiemu mutantowi myocilin podniesienie IOP u myszy. Ta koncepcja jest dalej wspierana przez brak fenotypu jaskry u myszy wyrażających zmutowaną myocylinę myszy (9). Mutacje związane z jaskrą zarówno w myocilinie ludzkiej, jak i mysiej powodują nieprawidłowe fałdowanie myocyliny i retencję zmutowanej myociliny w ER. Oprócz naszych aktualnych danych, istnieją również dane innych osób pokazujące, że zmutowana ludzka myocylina aktywuje szlaki UPR i ERAD (11. 13). Jednakże, chociaż zmutowana mysz myocylina nie była wydzielana do cieczy wodnistej i gromadziła się pod kątem mysich oczu, nie aktywowała UPR / ERAD i nie podnosiła IOP u myszy (9). Ponieważ zmutowany ludzki MYOC aktywuje szlaki UPR / ERAD i powoduje błędną lokalizację peroksyzomów, obecnie nie wiemy, czy jedna ścieżka lub obie ścieżki są wymagane do uszkodzenia TM prowadzącej do podniesienia IOP. Leczenie za pomocą chemicznego białka opiekuńczego PBA powinno sprzyjać ponownemu fałdowaniu zmutowanej myociliny i tym samym ratować obie ścieżki. Zatem brak wydzielania miocilinu, indukcja stresu ER i mylokalizacja zmutowanej myociliny do peroksysomów wydają się być głównymi cechami jaskry związanej z MYOC i wspierają hipotezę o zysku funkcji zmutowanego MYOC
[więcej w: ziarnica złośliwa i chłoniaki nieziarnicze, olx kościan, zatorowość płucna objawy ]

0 thoughts on “stomatologia ursynow”