Skip to content

reda elkader ortopeda

2 miesiące ago

673 words

Dane te dodatkowo potwierdzają, że FPS-ZM1 wiąże się wyłącznie z RAGE w mózgu in vivo. Jak podano w Tabeli 1, w tych samych warunkach eksperymentalnych, FPS2 był niewykrywalny w mózgu i nie przenikał przez BBB. Łącznie dane te wskazują, że FPS-ZM1 może hamować RAGE zarówno na BBB, jak iw mózgu in vivo, podczas gdy FPS1-bloker RAGE-selektywnego blokowania RAGE hamuje RAGE tylko na BBB, co eliminuje napływ krążącego A. do mózgu. Terapia starzonych myszy APPsw / 0 nowymi inhibitorami RAGE. Następnie testowaliśmy działanie obu inhibitorów RAGE u 15 do 17-miesięcznych myszy APPsw / 0. Te myszy rozwijają A. a ładunek amyloidu w mózgu jest o około rząd wielkości większy niż u młodych myszy AD zastosowanych we wcześniejszym badaniu z sRAGE, który działa, aby związać obwodowy A. w osoczu (10). W obecnym badaniu, myszy myszy APPsw / O w wieku 15-17 miesięcy zostały losowo podzielone na dwie grupy doświadczalne otrzymujące FPS2 selektywny pod względem napływu, który nie przekracza BBB (Tabela 1), ale może hamować napływ A z udziałem RAGE . do mózgu (Figura 3A) lub multimodalnego FPS-ZM1, który oprócz hamowania RAGE przy BBB (Figura 3A i Suplementowa Figura 6), również przecina BBB i wiąże się do RAGE w mózgu (Tabela i Figura 3, B i C). Myszy otrzymywały mg / kg ip dziennie każdego związku przez 2 miesiące, począwszy od 15 miesiąca życia (Figura 3). Grupa kontrolna otrzymała pojazd. We wszystkich przebadanych próbach FPS-ZM1 wykazywał lepsze korzystne działanie w porównaniu z FPS2, co wskazuje, że przenikanie blokera RAGE do mózgu i blokada działań RAGE w mózgu znacznie zwiększa korzyść terapii anty-RAGE w porównaniu z blokadą mediowaną przez RAGE. ZA. tylko napływ. Na przykład, FPS2 i FPS-ZM1 zmniejszyły poziomy Ap40 i AUC42 w korze i hipokampie odpowiednio o 30%. 40% i 60%. 80% (Figura 3, D i E). Zgodnie z tymi ustaleniami, FPS-ZM1 miał lepszy wpływ na redukcję A. obciążenie (nie pokazano) i ładunek amyloidu w korze mózgowej i hipokampie o 70%. 80% (Figura 3F). Ani FPS2, ani FPS-ZM1 nie powodowały mikrokrwotoków mózgowych (dane nie pokazane), w przeciwieństwie do niektórych form anty-A. terapia (44). Co godne uwagi, FPS-ZM1 niemal całkowicie przywrócił odpowiedź CBF za pomocą stymulacji wąsów u starszych myszy APPsw / 0 (Figura 3G) w przeciwieństwie do FPS2, która była marginalnie skuteczna. FPS-ZM1 całkowicie przywrócił odpowiedzi behawioralne określone nowymi testami lokalizacji (NOL) i nowatorskimi badaniami rozpoznawania obiektów (Ryc. 3, H i I) i aktywnym uczeniem się operanta (ryc. 3J) u starszych myszy APPsw / 0. Przeciwnie, nieprzejrzysty FPS2 miał jedynie umiarkowany wpływ na zachowanie. Opierając się na danych pokazujących, że inhibitory RAGE blokują wzrost komórek B w neuronowych komórkach in vitro w Af / RAGE (Figura 2, G (I), i że neurony u myszy APPsw / 0 eksprymują RAGE (19), jak potwierdzono w tym badaniu ( danych nie pokazano), postawiono hipotezę, że blokada RAGE w neuronach przez FPS-ZM1 in vivo będzie hamować BACE1 i A. produkcja u 17-miesięcznych myszy APPsw / 0, podczas gdy nieprzejrzysty FPS2 nie będzie miał wpływu na BACE1 w mózgu. Rzeczywiście, FPS-ZM1 zmniejszył poziomy mRNA i białka BAC1 i sAPP. poziomy w korze i hipokampie 17-miesięcznych myszy APPsw / 0 o ponad 80% w porównaniu ze skromnymi, ale nieistotnymi efektami FPS2 (Figura 4, Bd). Jak podano (45), zaobserwowano znaczący, około 2-krotny wzrost poziomów jądrowych p65 NF-kB w korze mózgowej i hipokampie 17-miesięcznych myszy APPsw / 0 w porównaniu z nietransgenicznymi grupami kontrolnymi dobranymi pod względem wieku (Figura 4E). ). Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami wykazującymi, że hamowanie NF-kB blokuje A. produkcja i transkrypcja zmniejsza BACE1 w astrocytach i komórkach nerwowych w obecności A. (39, 40) i że oddziaływanie ligand / RAGE podwyższa poziom BACE1 w komórkach nerwowych poprzez aktywację NF-kB (41), stwierdziliśmy, że wpływ FPS-ZM1 na BACE1 w mózgu myszy APPsw / 0 był związany z całkowitą normalizacją poziomy jądrowe p65 NF-kB w porównaniu z kontrolerami nietransgenicznymi z miotu (rysunek 4E)
[patrz też: zapalenie migdałków objawy, zespół mielodysplastyczny, zatorowość płucna objawy ]

0 thoughts on “reda elkader ortopeda”