Skip to content

polineuropatia guillaina barrego

3 miesiące ago

436 words

Co ważne, ekspresja RAGE w śródbłonku mózgu i neuronach jest znacznie zwiększona w środowisku wzbogaconym w A (34), wzmacniającym indukowane przez A (3 odpowiedzi patogenne na BBB iw mózgu. Chociaż przedkliniczne dane sugerują, że RAGE jest ważnym celem terapeutycznym w AD, terapia anty-RAGE nie została jeszcze pomyślnie opracowana dla AD. Dostępne przeciwciała anty-RAGE tylko blokują obwodowy RAGE i nie przekraczają BBB (25, 30). Dlatego te czynniki nie mogą wpływać na centrum A. przetwarzanie. Podobnie, rozpuszczalny RAGE (SRAGE) nie przenika przez BBB i wykazano, że przy wysokich stężeniach farmakologicznych zmniejsza się mózg A. poziomy u młodych myszy AD poprzez sekwestrację plazmy A. (10). Jednak jego skuteczność nie została potwierdzona u starszych myszy AD z rozwiniętym A. patologii, a jej wpływ na sprawność poznawczą jest nieznany (10, 25, 30). Dotychczasowe badania nie wykazały, czy małe cząsteczki inhibitory specyficzne dla RAGE mogą złagodzić zaburzenie mózgu wywołane przez A (3. Ponadto, zakończono badanie fazy 2 u pacjentów z AD z użyciem małego inhibitora RAGE pierwszej generacji, opartego na azolach, prawdopodobnie z powodu toksyczności obserwowanej przy wyższej dawce terapeutycznej leku (35). Dlatego istnieje potrzeba opracowania nowych skutecznych blokerów A (A / RAGE o wysokim powinowactwie, które są bezpieczne i nietoksyczne. Aby opracować taki czynnik, najpierw przeszukaliśmy bibliotekę małych cząsteczek i zidentyfikowaliśmy nowe amidy trzeciorzędowe, które blokują interakcję A / RAGE z wysokim powinowactwem. Następnie zsyntetyzowaliśmy bibliotekę drugiej generacji związków opartą na wspólnych cechach strukturalnych wiodących trzeciorzędowych amidów z pierwotnego przeszukiwania i zidentyfikowaliśmy specyficzny dla RAGE inhibitor specyficzny dla RAGE, FPS-ZM1, który, jak wykazaliśmy, wiąże się specyficznie z domeną V RAGE, przechodzi przez BBB i hamuje indukowany przez A (3 stres komórkowy w komórkach wyrażających RAGE in vitro i w mózgu in vivo. Co ważne, FPS-ZM1 nie był toksyczny dla komórek i myszy. U starszych myszy transgenicznych APP niosących szwedzką mutację APP (APPsw / 0) (36), FPS-ZM1 blokował działania RAGE na BBB iw mózgu in vivo. W BBB, FPS-ZM1 hamował napływ krwi cyrkulujących Ap40 i Ap42 do RAGE, w których pośredniczy RAGE. Po przekroczeniu BBB, FPS-ZM1 związany wyłącznie z RAGE w mózgu, który zahamował aktywność y-sekretyny i A. wytwarzanie i hamowanie aktywacji mikrogleju oraz odpowiedź neuroinflammatoryjna. Hamowanie działań RAGE przy BBB i w mózgu in vivo przez FPS-ZM1 zasadniczo zmniejszyło A. patologii i znormalizowanych odpowiedzi CBF i wydajności poznawczej u starych myszy APPsw / 0. Wyniki Pierwotny test na obecność inhibitora A (3 / RAGE o wysokim powinowactwie. Pierwotny test przesiewowy przeprowadzono przy użyciu zróżnicowanej biblioteki 5000 małych związków organicznych (<600 Da), które początkowo testowano pod kątem ich zdolności do hamowania oddziaływania A (3 / RAGE w teście wiązania receptora przy użyciu komórek CHO transfekowanych RAGE (RAGE-CHO) i 125I-Ay40 jako ligand (33). Jak podano (33), RAGE wyrażano między 24 a 48 godzinami transfekcji (dodatkowa postać 1A, materiał dodatkowy dostępny online z tym artykułem; doi: 10,1172 / JCI58642DS1). Wiązanie 125I-Ay40 z RAGE było zależne od stężenia ze stałą wiązania, Kd, wynoszącą 75. 5 nM (dodatkowa figura 1B). Stosując kryterium, że stała hamująca danej cząsteczki inhibitora, Ki, nie powinna być większa niż 3 razy wartość Kd dla wiązania A (3 / RAGE, zidentyfikowaliśmy 3 związki wiodące o nazwach FPS1, FPS3 i FPS2. Te wiodące związki mają wspólne cechy strukturalne, takie jak posiadanie trzeciorzędowego amidu podstawionego hydrofobowym ugrupowaniem i monopodstawionej bogatej w elektrony grupy aromatycznej (Figura 1). Połączenie z monopodstawioną grupą aromatyczną było bezpośrednie (FPS3) lub przez grupę alkilową (FPS1) lub heteroaromatyczną (FPS2) [więcej w: ziarnica złośliwa i chłoniaki nieziarnicze, zespół aspergera test, ziarnica zlosliwa ]

0 thoughts on “polineuropatia guillaina barrego”