Skip to content

nowogrodzka 59 dentysta

2 miesiące ago

618 words

Dwa związki zawierały benzoesowy pierścień o niskiej zawartości elektronów (3-nitro, 4-chloro dla FPS1 i 3, 5-dinitro dla FPS3), podczas gdy FPS2 miał grupę N-alkiloamidoacetylową. Ich współczynniki Ki / Kd wynosiły odpowiednio 2,78, 1,94 i 0,66 (Tabela 1). Figura Struktura nowych blokerów A. / RAGE o wysokim powinowactwie. FPS1, FPS2 i FPS3 pochodzą z ekranu podstawowego. FPS-ZM1 pochodzi z drugiego ekranu. Każda struktura pokazuje trzeciorzędową grupę amidową (czerwony) i jej ugrupowania funkcjonalne, grupę hydrofobową (niebieski), bogatą w elektrony grupę aromatyczną (zieleń) i grupę ubogą elektronowo (różową). Aby uzyskać szczegółowe informacje, zobacz Wyniki. Tabela Właściwości blokujące, przenikalność BBB, procentowy pobór przez mózg i toksyczność wiodących inhibitorów A (3 / RAGE z pierwotnego ekranu (FPS1, FPS2 i FPS3) i inhibitor wiodący z drugiego ekranu (FPS-ZM1) Drugi ekran dla inhibitora A (V / RAGE o wysokim powinowactwie. FPS2, inhibitor A. / RAGE o najwyższym powinowactwie z pierwotnego badania przesiewowego, nie przekroczył jednak BBB u myszy, a jego pobieranie przez mózg było znikome (Tabela 1). Z powodu ograniczonego wejścia do mózgu, myśleliśmy, że podawany układowo FPS2 nie będzie hamował RAGE w mózgu, ale będzie hamował RAGE po stronie światła (skierowanej w stronę krwi) BBB, ponieważ hamowanie światła RAGE nie wymaga penetracji RAGE inhibitor do mózgu. Ponieważ LUMINIUM RAGE na BBB pośredniczy w napływie krążącego A. do mózgu (10), FPS2 początkowo oznaczono jako A. napływ selektywnego blokera RAGE. Aby wygenerować bloker RAGE o wysokim powinowactwie, który może przenikać do mózgu i blokować RAGE w dodatkowych typach komórek OUN, zsyntetyzowaliśmy bibliotekę drugiej generacji związków opartą na wspólnych cechach strukturalnych 3 związków wiodących z pierwotnego ekranu. Grupy funkcyjne trzeciorzędowych amidów ołowiu zostały zmienione w celu zmniejszenia masy cząsteczkowej do mniej niż 450 Da i zmniejszenia liczby wiązań wodorowych (Suplementowa Figura 2), które są zarówno predykcyjne dla wyższej przepuszczalności BBB (23, 37). Test wiązania receptora ujawnił nowy związek drugiej generacji ze 100 zwany FPS-ZM1, który miał masę cząsteczkową 327 Da i wiązanie 1H (Figura 1). FPS-ZM1 zahamował wiązanie A (3 / RAGE w komórkach CHO z około 2-krotnie większym powinowactwem niż jego macierzysta cząsteczka, FPS2, jak wskazano odpowiednimi stosunkami Ki / Kd wynoszącymi 0,66 i 0,34 (Tabela 1). Co ważne, FPS-ZM1 miał 53-krotnie większą przepuszczalność BBB niż FPS2, a jego pobór przez mózg wynosił 37,3% w porównaniu z 0,71% dla FSP2 wyznaczonym w ciągu 20 minut od podania iv obu związków (Tabela 1). Chemicznie, FPS-ZM1 wykorzystuje tę samą grupę hydrofobową co FPS2 (cykloheksyl, Figura i Dodatkowa Figura 2) i jest trzeciorzędowym amidem, z włączeniem wielu cech strukturalnych FPS1 i FPS3, takich jak niepodstawiony aromatyczny pierścień (analogiczny do FPS3 , ale przyłączone do trzeciorzędowego amidu raczej przez metylenową grupę rozdzielającą niż bezpośrednio) i grupę para-chloro-benzoilową (analogiczną do tej w FPS1, ale bez grupy meta-nitrowej). To. Hybrydowy. struktura osiąga zmniejszoną masę cząsteczkową względem FPS2 przez usunięcie heteroaromatycznego łącznika łączącego bogaty w elektrony pierścień aromatyczny z trzeciorzędowym amidem, jak również przez podstawienie słabego elektronowo pierścienia aromatycznego dla kompleksu FPS2. N- (3-etoksypropylo) -chloro grupa t-butyloamidowa. Chociaż wszystkie 3 grupy mogą być wymagane do hamowania wiązania Ap / RAGE, badania zależności struktura-aktywność ze związkami drugiej generacji (dodatkowa Figura 2) wskazują, że większa zmienność jest tolerowana w ugrupowaniu hydrofobowym niż w innych grupach. Można spekulować, że polarny chlorek na ubogiej w elektrony aromatycznej grupie FPS-ZM1 może zwiększać swoje wiązanie z receptorem (38), przyczyniając się do jego większego powinowactwa jako antagonisty A (3 / RAGE w porównaniu z FPS2. Testy bez komórek z nowymi inhibitorami RAGE
[patrz też: zakrzepica nóg, zapalenie okostnej objawy, zespol retta ]

0 thoughts on “nowogrodzka 59 dentysta”