Skip to content

Multimodalny inhibitor specyficzny dla RAGE zmniejsza zależne od amyloidu zaburzenie mózgu w mysim modelu choroby Alzheimera

3 miesiące ago

568 words

W chorobie Alzheimera (AD), amyloid. peptyd (A (3) gromadzi się w płytkach w mózgu. Receptor dla końcowych produktów zaawansowanej glikacji (RAGE) pośredniczy w zaburzeniach indukowanych przez A (3 w naczyniach mózgowych, neuronach i mikrogleju w AD. Tutaj zidentyfikowaliśmy inhibitor specyficzny dla RAGE o wysokim powinowactwie (FPS-ZM1), który blokował A. wiązanie się z domeną V RAGE i zahamowanie indukowanego przez ApA i AUC42 stresu komórkowego w komórkach wyrażających RAGE in vitro i w mózgu myszy in vivo. FPS-ZM1 był nietoksyczny dla myszy i łatwo przekroczył barierę krew-mózg (BBB). U starszych myszy APPsw / 0 z nadekspresją ludzkiego białka P-prekursora, transgenicznego mysiego modelu AD z ustalonym A. patologii, FPS-ZM1 hamował napływ krwi cyrkulujących Ap40 i Ap42 do RAGE, w których pośredniczy RAGE. W mózgu FPS-ZM1 związany wyłącznie z RAGE, który hamował aktywność y-sekretyny i A. wytwarzanie i hamowanie aktywacji mikrogleju oraz odpowiedź neuroinflammatoryjna. Blokada działań RAGE na BBB iw mózgu zmniejszyła poziomy Ap40 i Ap42 w mózgu znacząco i znormalizowała wydajność poznawczą i odpowiedzi mózgowego przepływu krwi u starych myszy APPsw / O. Nasze dane sugerują, że FPS-ZM1 jest silnym multimodalnym blokerem RAGE, który skutecznie kontroluje progresję zaburzenia neurologicznego pośredniczonego przez A (3 i że może on potencjalnie być czynnikiem modyfikującym chorobę w AD. Wprowadzenie Choroba Alzheimera (AD) jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym związanym z akumulacją peptydu y amyloidu (A.) W mózgu (1). Hipoteza amyloidu utrzymuje, że A. inicjuje kaskadę zdarzeń prowadzącą do utraty neuronów (2) i demencji (3). Zgodnie z hipotezą naczyniową AD, początkowe uszkodzenie naczyń odgrywa kluczową rolę w uszkodzeniu neuronów (4. 6) i A. gromadzi się w mózgu w wyniku urazu naczyniowego (7). Hipoteza naczyniowa proponuje, aby rozpad bariery krew-mózg (BBB), powodujący nagromadzenie w mózgu wielu makrocząsteczek naczyniowych i neurotoksycznych i / lub zmniejszenie przepływu krwi w mózgu (CBF) i niedotlenienie, może zainicjować zmiany funkcjonalne i strukturalne w neuronach przed A. pojawia się depozycja (7, 8). Co ważne, rozpad BBB upośledza klirens naczyniowy mózgu A. (7, 9) i może zwiększyć napływ obwodowych A. do mózgu (10, 11), podnosząc mózg A. poziomy. Zmniejszona perfuzja krwi w mózgu może również zwiększać ekspresję i przetwarzanie białka P-prekursora (APP) (12-15), przyczyniając się do A. akumulacja w mózgu. Na poziomach patofizjologicznych A. przyspiesza dysfunkcję nerwowo-naczyniową (10, 16) i neuronalną (17. 19) i sam się propaguje (11, 20, 21), tak jak w chorobie prionowej (22), prowadząc do rozwoju P-amyloidozy mózgu (23). Receptor końcowych produktów zaawansowanej glikacji (RAGE) należy do nadrodziny immunoglobulin (24). RAGE zawiera zewnątrzkomórkową domenę V, która wiąże wiele ligandów, w tym białka końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE), S100 / calgranuliny, A. i amfotereryny, domeny immunoglobulin typu 2C i krótka domena cytoplazmatyczna, która jest wymagana do przekazywania sygnału za pośrednictwem RAGE (25-27). Interakcje ligand-RAGE prowadzą do utrzymujących się zaburzeń komórkowych w chorobach przewlekłych, takich jak cukrzyca, zapalenie i AD (28-30). W AD, RAGE odgrywa ważną rolę jako receptor powierzchni komórki dla A. w BBB, neuronach i mikrogleju (7, 17, 25, 31). W śródbłonku mózgu RAGE pośredniczy w napływie krążącego A. do mózgu (10, 32) i monocytów A (3 w kierunku BBB (33). W neuronach RAGE pośredniczy w indukowanym przez A (3 stresie oksydacyjnym (17) i A (3; transport neuronalny, powodujący dysfunkcję mitochondrialną (19). Ukierunkowana ekspresja RAGE w neuronach przyspiesza spadek zdolności poznawczych i indukowane przez A (3 neuronalne zaburzenia w myszach transgenicznych APP (4). W mikrogleju RAGE wzmacnia pośrednią reakcję zapalną A (17)
[hasła pokrewne: zespół lyncha, zakrzepica leczenie, zapalenie okostnej objawy ]

0 thoughts on “Multimodalny inhibitor specyficzny dla RAGE zmniejsza zależne od amyloidu zaburzenie mózgu w mysim modelu choroby Alzheimera”