Skip to content

Hiperinsulinizm i hiperamonemia u niemowląt z regulacyjnymi mutacjami genu dehydrogenazy glutaminianowej ad 5

1 miesiąc ago

486 words

Wartości są środkami czterech eksperymentów dla zmutowanego enzymu; dla normalnego enzymu pokazano średnie i 95-procentowe przedziały ufności dla siedmiu eksperymentów. Aktywność dehydrogenazy glutaminianowej dwóch klonów komórek COS-7 transfekowanych mutacją His454Tyr (od Pacjenta 1) wynosiła 57 i 35 nmoli na minutę na miligram białka, w porównaniu z wartością 24 nmoli na minutę na miligram białka w komórkach. transfekowane samym wektorem. Enzym w tych dwóch klonach był mniej wrażliwy na indukowane przez GTP hamowanie niż endogenna dehydrogenaza glutaminianowa w kontrolnych komórkach COS-7 (oszacowana IC50, 200 nmoli na litr) (Figura 3) lub w normalnych ludzkich limfoblastach. Wyniki te potwierdziły, że mutacja His454Tyr skutkowała zmniejszoną wrażliwością na indukowane GTP hamowanie w sposób podobny do występującego w limfoblastach pacjenta.
Dyskusja
Wyniki tych badań wskazują, że zespół hiperinsulinizmu-hiperammonemii jest związany z dominującą ekspresją mutacji mitochondrialnej dehydrogenazy glutaminianowej, która jest kodowana przez gen GLUD1 na chromosomie 10. U wszystkich pacjentów, u których przeprowadzono badanie, dehydrogenaza glutaminianowa miała zmniejszoną wrażliwość na hamowanie przez GTP. Oczekiwano, że ta wada spowoduje nienormalnie wysoki stopień utleniania glutaminianu, prowadząc do nadmiernego wydzielania insuliny i zaburzenia detoksykacji amoniaku przez wątrobę (ryc. 1).
Dwie grupy pacjentów z hiperinsulinizmem i hiperamonemią miały różny stopień upośledzenia odpowiedzi na hamowanie GTP, które korelowało z różnicami w fenotypie klinicznym. Pacjenci z rodzinnymi przypadkami, u których aktywność enzymatyczna była bardziej wrażliwa na hamowanie przez GTP niż u pacjentów ze sporadycznymi przypadkami, mieli mniej ciężką hipoglikemię. Niższa podstawowa aktywność enzymatyczna u pacjentów z rodzinnymi przypadkami może również przyczynić się do ich mniej ciężkiej hipoglikemii. Nie wiadomo, czy ta różnica odzwierciedla niższą wewnętrzną aktywność enzymu, zmieniony efekt allosteryczny lub mniejsze ilości białka enzymu.
Pięć mutacji dehydrogenazy glutaminianowej zidentyfikowanych u tych pacjentów mieściło się w eksonach 11 i 12 GLUD1. 23 Struktura trzeciorzędowa dehydrogenazy glutaminianowej ssaka nie została określona, ale porównanie sekwencji z niealosteryczną dehydrogenazą glutaminianową prokariotów i badania dehydrogenazy bydlęcodanowej z użyciem gąbczastej pleśni sugerują, że allosteryczna domena GTP enzymu ssaka znajduje się w pobliżu regionu kodowanego przez te eksony. -26 Ta sugestia jest zgodna z naszą obserwacją, że mutacje u pacjentów ze sporadycznymi przypadkami upośledzają wrażliwość enzymu na indukowane przez GTP hamowanie, ale nie wpływają na aktywność enzymu stymulowaną podstawową lub ADP. Wszystkie zidentyfikowane mutacje leżą w sekwencji 15 aminokwasów, co do których zasugerowano, że zawierają miejsce wiązania GTP26. Niezależnie od tego, czy mutacje zmieniają odpowiedzi na inne allosteryczne efektory dehydrogenazy glutaminianowej, takie jak leucyna lub palmitoilo-koenzym A, 27,28 jest nieznany.
Ponieważ dojrzała dehydrogenaza glutaminianowa jest heksamerem złożonym z sześciu identycznych podjednostek, enzym u pacjentów z zespołem hiperinsulinowym i hiperamonemią prawdopodobnie składa się z mieszaniny heteroheksamerów zawierających przeciętnie taką samą liczbę podjednostek zmutowanych i typu dzikiego
[przypisy: bromazepam, wdrożenia magento, Mimośród ]
[więcej w: hiperamonemia, zapalenie migdałków objawy, zapalenie nerwu twarzowego ]

0 thoughts on “Hiperinsulinizm i hiperamonemia u niemowląt z regulacyjnymi mutacjami genu dehydrogenazy glutaminianowej ad 5”

  1. [..] Blog oznaczyl uzycie nastepujacego fragmentu prywatny ginekolog poznań[…]